揭開蛋白質折疊神秘面紗?!推手竟是人工智慧?!(下)

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揭開蛋白質折疊神秘面紗?!推手竟是人工智慧?!(下)

蛋白質折疊這其中的奧秘竟在人工智慧面前,也無所遁形?!(下)

本系列文章為【生物學最大謎團被人工智慧 破解!DeepMind 攻克「蛋白質折疊」奧秘 】的下篇,請點此看上篇閱讀了解。

人工智慧 AlphaFold 有望突破現有生物.醫學瓶頸

《MIT 科技評論》報導表示,DeepMind 未來希望能夠將 AlphaFold 投入疾病研究,像是瘧疾、嗜睡病、利什曼病等,這些寄生蟲引發的疾病都牽涉到許多未知的蛋白質結構;亦有傳統方法難以辨別的蛋白質,用 AlphaFold 預測可能都會特別有效,例如因不容易結晶而很難透過實驗來判斷的膜蛋白。

 

▲ DeepMind 的科學家與工程師的幕後故事,談論他們如何創建出 AlphaFold。

 

蛋白質可以成為催發化學反應的酵素、抗擊疾病的抗體或是胰島素等等,美國馬里蘭大學生物科學與生物技術研究所的約翰‧莫爾特博士(John Moult)表示:「蛋白質分子哪怕是微小的重新組合排列,都會對人們的健康產生災難性的影響。因此,要了解疾病和找到新治療手段就要研究蛋白質。」

假設 AlphaFold 的預測精準度未來可以再升級,不僅可以突破現階段的醫療瓶頸,還能讓人類更能應對新病毒、新疾病,亦能加快新藥開發時程。

AlphaFold 的不足與未來展望

AlphaFold 的確可以協助預測蛋白質折疊的結構,但想準確預測,仍然有諸多限制。

中央研究院生物醫學科學研究所研究員黃明經表示,人工智慧預測的是最終蛋白質摺疊的結果,和自然界蛋白質折疊的軌跡有差異。換句話說,AlphaFold 並不是因為理解過程而解碼這個問題,是靠電腦分析大量資料的技術;AlphaFold 雖然可以預測單一蛋白質結構,但仍無法精準預測較複雜的蛋白質複合體。

故即使 AlphaFold 在 CASP14 中表現驚人,但競賽中仍有約 1/3 的蛋白質是 AlphaFold 尚無法精準預測的。

得知蛋白質的結構只是第一步,目前人工智慧還尚未能準確地預測蛋白質摺疊後的功能,亦無法完全取代傳統的實驗方法,但絕對可以協助科學家在複雜的實驗數據中縮小找尋結構的範圍,從中幫助解出困難的結構;AI 也可以透過學習到更多的結構、得到更準確的預測,所以 AI 和傳統方法絕對是相輔相成的。

未來,有更多重要的問題等著人工智慧與人類一起攜手突破。

 

 

 

 

 

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因為開發出橫掃棋壇的圍棋 AI「AlphaGo」而廣受世人所知的人工智慧實驗室 DeepMind 日前又傳出捷報──這次他們開發出名叫「AlphaFold」的 AI,解決了困擾生物學界超過 50 年的「蛋白質折疊」難題,以往要精確得知一個蛋白質的完整結構,往往需要數月、數年甚至數十年的實驗研究,而人工智慧竟只要花費幾小時就能完成。

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而且由於蛋白質的結構影響它的 功能,許多疾病又和蛋白質的功能有關,如果能夠解決這個難題,就表示醫療領域可以再進一大步,未來人類將能更了解包括新型冠狀肺炎等疾病,亦能加速新藥物的開發。

蛋白質折疊:生物學最大謎團之一

胺基酸是構成蛋白質的基本單位,蛋白質是由一條氨基酸鏈摺疊成特定三維結構所構成,而蛋白質的功能就取決於這個三維結構,甚至被稱為「理解生命的密碼」。這半個世紀以來,科學家一直試圖掌握不同蛋白質的形狀,希望能夠深入理解它們的作用及引起疾病的方式。然而因為氨基酸鏈摺疊的可能性太多,「蛋白質摺疊」(Protein folding)難題便成為生物學最重大的挑戰之一。

 

▲ DeepMind 上傳說明影片,解釋何謂「蛋白質折疊」。

 

自 1972 年,諾貝爾化學獎得主克里斯蒂安.安芬森(Christian Anfinsen)就表示:若要從胺基酸序列預測蛋白質架構,折疊的可能方式會多到無法估計;生物學家塞瑞斯.列文塔爾(Cyrus Levinthal)具體指出,蛋白質折疊有「10 的 300 次方」種可能方式,想靠人工計算來暴力破解,花費時間可能比宇宙存在的時間都長。

這也是為什麼 DeepMind 開發出可以預測蛋白質最終結構的 AlphaFold,會讓全世界震驚於 AI 的突破。

能預測蛋白質結構的 AI 系統「AlphaFold」

DeepMind 表示,AlphaFold 可以藉由胺基酸序列,快速且準確預測蛋白質的三維立體結構。

AlphaFold 的神經網路上添加了注意力機制(Attention Mechanism),並且用資料庫中 17 萬種已知蛋白質結構、6 千萬筆胺基酸序列來訓練,它分析目前已知蛋白質形狀後,就能預測其他蛋白質的形狀,前後只需要花費幾小時、甚至幾分鐘內的時間。

▲ AlphaFold 主要神經網絡模型架構。 圖片來源:DeepMind 官網。

 

DeepMind 團隊表示,可以將蛋白質折疊看作一個「空間圖」(spatial graph),節點表示殘基(residue),邊緣將殘基緊密連接起來。這個空間圖對於理解蛋白質內部的物理交互至關重要。

團隊使用深度學習的端對端(End-to-End)進行訓練,以理解空間圖的結構,並使用進化相關序列、多重序列比對(MSA)和氨基酸殘基的表示等方法來細空間圖。

已於 CASP 大賽中二次奪冠的 AlphaFold

從 1994 年起,John Moult 教授和 Krzysztof Fidelis 教授創立了蛋白質結構預測關鍵評估實驗(Critical Assessment of Structure Prediction,CASP)。CASP 的競賽模式為:主辦單位會選擇近期才經過實驗確認的蛋白質結構,讓參賽團隊測試自己的蛋白質結構預測方法,最後將預測結果與實驗數據進行比對。

因為嚴苛的評比規則,CASP 一直被稱為預測技術評估的「黃金標準」,CASP 也是期望能透過兩年一次的競賽,來廣邀各方投入相關研究,但都沒有找到成效顯著的方法。

直到 AlphaFold 於 2018 的 CASP13 亮相,首次參加國際比賽就已達到有史以來最高精準度,而且第二名的準確率與 AlphaFold 相差甚遠;並且,在近日舉辦的 CASP14 中,AlphaFold 更上一層樓,中位分數為 92.4(滿分100分),而在 AlphaFold 之前的參賽者,中位分數從未超過50。

「這是該研究領域激動人心的一刻。」DeepMind 聯合創始人兼執行長傑米斯‧哈薩比斯(Demis Hassabis)表示。「人工智慧今天已經足夠成熟強大,足以被應用於真正具有挑戰性的科學問題上了。」

同時他也表示,DeepMind 可能要等到明年才能公開詳細實驗內容,團隊也正在準備相關論文,以適時提交給同行進行評審。

 

人工智慧 AlphaFold 如何突破現有生物、醫學瓶頸?請點此接續看下去!

 

 

 

 

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前世界冠軍與人工智慧讓西洋棋起死回生

經過雙方的合作研究,最終在 2020 年 9 月發表一篇長達98頁的論文:《使用 AlphaZero 評估遊戲平衡:探索西洋棋中的替代規則》(Assessing Game Balance with AlphaZero: Exploring Alternative Rule Sets in Chess),由 Deepmind 的 Nenad Tomasev、Ulrich Paquet、Demis Hassabis 以及克拉姆尼克共同撰寫。

在此篇論文中,團隊一共發表了九種西洋棋變體型式,AlphaZero 則負責在幾個小時內模擬出數十年遊戲會怎麼發展、探索不同規則的西洋棋具有什麼樣的可能性。有 AlphaZero 的助力,使研究團隊可以看到在不同規則下的人類玩家能開創出什麼別出心裁、出乎意料的玩法。

AlphaZero 測試出的九種西洋棋變體規則:

  1. 禁止「國王入堡」(No-castling):整個棋局都禁止使用「國王入堡」走法。這種走法讓棋國王躲進由其他棋子組成的防護後面,減少國王被威脅的機會,但也會令比賽變得沉悶。
  2. 10 步內禁止「國王入堡」(No-castling (10)):在前10步以內禁止使用「國王入堡」下法。
  3. 兵走一格(Pawn one square):兵棋(Pawn)只能前進一格。目標為增加彈性,減緩遊戲速度。
  4. 無子可動時即勝(Stalemate=win):其中一方無子可動時,即為另一方勝利(原先為平局)。
  5. 水雷(Torpedo):兵可以選擇在棋盤的任何地點走 1 或 2 格。這意味著隨時都可以使用吃過路兵(En passant)走法。
  6. 半水雷(Semi-torpedo):兵只有在第 2 或 3 線時才能移動 2 格。
  7. 兵可以後退(Pawn-back)棋子可以向後移動到一個正方形內的格上,只能返回到 2nd/7th 橫線上(此時的移動不計入「50步規則」內)。
  8. 兵可以橫走(Pawn-sideways):棋子也可以橫向移動一格。(此時的移動不計入「50步規則」內)
  9. 自己吃棋(Self-capture):可以吃自己的棋子,用自己的棋子開路。

▲ 在 AlphaZero 的幫助下,研究團隊設計出引人入勝西洋棋變體規則。(Photo by chess.com)

 

 

 

克拉姆尼克說,如果大家願意對既定規則做出一些小小的改動的話,一幅令人著迷的西洋棋新圖景就有可能展現。「人類已經玩了1500年的西洋棋了,調整規則不是什麼新鮮事,抱怨電腦讓這個遊戲變的無聊也不算新鮮。」

論文共同作者之一的 Nenad Tomasev 表示:「開發西洋棋 AI 目的一開始是想看看人工智慧能不能打敗人類。現在,像 AlphaZero 這樣的人工智慧將會跟人類一起探索西洋棋的創造性,而不是讓人類成為AI的手下敗將。」

這是 AI「獻給西洋棋界的禮物」

AlphaZero 早已展示了它無師自通、自我學習的能力,而研究團隊便物盡其用、借助它來更快地探索西洋棋的新玩法,而不是像過去人類折騰了幾十年、甚至幾個世紀,才能夠摸清楚這個複雜遊戲的美麗與缺陷。Nenad Tomasev 對此表示:「你當然不希望自己花了幾個月、甚至幾年才摸清楚這個遊戲,卻意識到『噢,不,這遊戲一點都不美。』」

同時,AlphaZero 並不會受到傳統的棋藝理論束縛,而會發展自己的直覺與策略,帶來全新的想法,顛覆了長久以來人類對這些棋藝遊戲的思考。

克拉姆尼克從他們與AI一起建立的新規則中看到了令人振奮展望,例如「可以吃自己的棋子」(self-capture)是屬於極端的新規則,克拉姆尼克說,這條規則實際上會讓棋手有更多可能,例如選擇犧牲一顆棋子來取得優勢。「總而言之,這只會讓遊戲變得更加美麗。」

AI真的會毀滅西洋棋嗎?克拉姆尼克與DeepMind告訴我們不會,並且人類可以與AI並肩作戰、開拓出更多嶄新的可能。如果沒有人工智慧的助力,或許就難以達成這個願景了。

 

 

 

 

 

 

 

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以西洋棋賽為主題的 Netflix 影集《后翼棄兵》最近大受好評,其中最刺激精彩的棋局對弈,不僅讓這齣劇高佔台灣熱門排行榜第一名,也讓原本對西洋棋不了解的觀眾產生興趣、紛紛探查起這個歷史悠久的二人對弈遊戲。而西洋棋——這個世界上最流行的遊戲之一,現在正遭受人工智慧的破壞與威脅?而前西洋棋世界冠軍又正和 AI 聯手拯救西洋棋?

 


 

▲ 現在的西洋棋比賽,贏家幾乎都是人工智慧。(Photo by Felix Mittermeier on Unsplash)

 

人工智慧與西洋棋的愛恨情仇

西洋棋在世界各地有數以百萬計的粉絲,而編寫出一個能與人類對弈的軟體程式,曾經是科學家追求的目標。

首個挑戰人類棋王的電腦系統為 1997 年 IBM 的「深藍」(Deep Blue),更成為首個在標準比賽時限內擊敗人類冠軍的電腦系統。其後依然有數次「人機大戰」,但是人類始終難以在 64 格的天地裡戰勝電腦。

人工智慧公司 DeepMind 的 AlphaZero 登場時,AI 只是憑藉自我對弈的不斷學習,在完全沒有輸入人類的棋譜、沒有特別設計的專用計算程式的情況下,就已經征服西洋棋、將棋、圍棋等最複雜的棋類遊戲,打敗這些領域中最頂尖的人類玩家了。

在科學家們將 AlphaZero 稱為「深度學習 AI 的終極解答」、欣喜於人工智慧技術的快速進步時,另一方面也有人開始擔憂 AI 正在毀滅這些棋類遊戲——因為棋手們開始死記硬背 AI 的下棋手法來擊敗對手,讓棋類遊戲失去了原先的美麗。

前西洋棋世界冠軍克拉姆尼克就是憂心忡忡的其中一人。不過,他現正與開發 AlphaZero 的DeepMind團隊合作,嘗試開發出西洋棋的若干變種形式,試圖找回棋類遊戲的迷人風采。

64 個方格構成無限可能的世界

▲ 西洋棋下棋示意圖(Photo by JESHOOTS.COM on Unsplash)

 

曾為世界冠軍多年的俄羅斯職業棋手弗拉基米爾.克拉姆尼克(Vladimir Kramnik)認為,西洋棋也是一門美麗的藝術。思維在棋盤上彼此碰撞,優雅而又複雜的挑釁、反擊、你來我往——「這是一種創造。」克拉姆尼克這樣表示。

克拉姆尼克熱愛西洋棋,他於 2000 年至 2007 年間坐擁世界西洋棋冠軍的寶座,在國際西洋棋奧林匹克上獲得了三枚團體金牌和三枚個人獎牌。儘管如此,克拉姆尼克依然還是決定退休。他於去年宣布退出西洋棋比賽,表示自己心愛的棋類遊戲變得越來越缺乏創造力了。

他認為部分原因仍需歸咎於科技,因為電腦欠缺靈魂的計算,打造出一個龐大的開局、進攻和防守的下法資料庫,人類選手便紛紛開始死記硬背這些下法。「即使是在最頂級的比賽當中,常有將近一半、甚至是整場比賽的下法都是靠記憶走完的。你甚至都沒有自己的下法,全都是電腦的下法。」

即使對現狀感到憂慮,但克拉姆尼克並未因此放棄希望。他設想了幾種讓西洋棋革新的方變體規則,並與「敵人」──也就是開發出 AlphaZero 的 DeepMind 團隊合作,讓研究人員向這個超人玩家 AlphaZero 發起挑戰,看後者能不能學習選擇出來的九種西洋棋的變體,進而讓棋手進入到富有創新、創造力的新模式。

 

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